Nationell samverkan för förbättrad diagnostik av sällsynta sjukdomar

Den 5–6 februari träffades cirka 60 läkare, forskare, bioinformatiker och sjukhusgenetiker från hela landet i ett nationellt Undiagnosed Diseases Network (UDN) Sweden hackaton. Syftet var att under två dagar tillsammans titta på och analysera stora mängder data och information från tolv personer med en odiagnostiserad sällsynt sjukdom. Målet med hackatonet var öka samarbete och kunskap över hela landet, men även att komma närmre en lösning till deltagarnas olika allvarliga sjukdomar.

Ungefär 350 miljoner människor lever idag med en odiagnostiserad sjukdom globalt. Det innebär ofta lidande och oro, men också stora svårigheter att få rätt stöd både av vård och samhälle. Trots nya tekniker såsom helgenomsekvensering är det så många som 60 procent som inte får en diagnos.

Den 5–6 februari anordnades det första nationella hackatonet inom sällsynta diagnoser av Undiagnosed Diseases Network (UDN) Sweden. Ann Nordgren, överläkare och professor i klinisk genetik vid Karolinska Institutet/Karolinska Universitetssjukhuset och Sahlgrenska akademin, Göteborgs Universitet/Sahlgrenska Universitetssjukhuset, var värd för hackatonet på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. Genom Wilhelm Foundation deltog 12 barn som utretts noga i svensk sjukvård för sin odiagnostiserade sjukdom, men där man inte kunnat hitta en förklaring. Från Wilhelm Foundation deltog också dess grundare Helene och Mikk Cederroth, som samarbetat för att anordna tidigare internationella Undiagnosed Hackathon.

– Det var fantastiskt att så många kliniker, forskare, bioinformatiker och sjukhusgenetiker från hela landet kunde sitta ner och arbeta tillsammans under dessa två dagar. Styrkan med det multidisciplinära samarbetet är att lära av varandra och kunna utnyttja varandras kompetenser, och att använda modern genteknik i kombination med standardiserad fenotypning på bästa sätt för att påskynda och förbättra diagnostiken. Här arbetar vi fokuserat tillsammans för att utveckla diagnostiken med målet att kunna diagnostisera fler odiagnostiserade individer, säger Ann Nordgren.

En del av processen i UDN Sweden hackatonet är att arbeta med bioinformatiska analysverktyg och tillsammans titta på den enorma mängd data från olika analyser som gjorts för de deltagande individerna med en sällsynt odiagnostiserad sjukdom. Det är ett intensivt arbete med många diskussioner där man pusslar med ledtrådar, testar en möjlig genvariant eller förklaring, utesluter, och testar igen.

– Att få vara i den här miljön under ett hackaton har varit väldigt kreativt och har bidragit till att man har fått ta del av andra professioners specialistkunskap. Jag känner att vi har uppmuntrats till att ta med oss samarbetet som en viktig väg framåt. Vi står nu inför möjligheterna att införa mycket ny spännande teknologi, men eftersom vi är ett förhållandevis litet land så bygger det på att vi kan samarbeta för att bäst dra nytta av de här nya teknikerna för våra patienter, säger Kristina Karrman, överläkare på Klinisk genetik i Lund.

Under dagen arbetade deltagarna i fem grupper med data från detaljerad klinisk beskrivning, vanlig helgenomsekvensering, långläsningssekvensering, RNA-sekvensering och metyleringsdata. Ett stort fokus var också på att tillsammans arbeta i och öka kunskapen om det bioinformatiska analysverktyget Scout. Flera av deltagarna uttryckte komplexiteten i arbetet då det var mycket data och information att ta del av på kort tid och nya verktyg att lära sig. Men också att det var ett spännande arbete och mycket viktigt att samlas, lära känna varandra och diskutera tillsammans.

– Det är en rolig och värdefull erfarenhet att sitta i grupp och samarbeta på det här sättet. I det vardagliga jobbet är det sällan man sitter i team som nu, där vi sitter vid ett bord som blandar kliniker och sjukhusgenetiker och bioinformatiker där alla tittar på en genvariant från just sitt perspektiv. Det är även kul att få lära sig Scout, det har vi inte i Uppsala, säger Joakim Klar, sjukhusgenetiker i Uppsala och en av deltagarna.

UDN Hackathon i Stockholm, 5-6 februari 2025

Under den första dagen presenterades två olika verktyg som skulle användas under hackaton, bland annat visualiseringsverktyget Scout samt Tip2toe, ett verktyg som omvandlar klinisk information till standardiserade koder. Därutöver presenterades bakgrundsinformation om de tolv barnen, såsom familjehistoria, graviditet, sjukdomsutveckling, motorik, kognition och utseendemässiga drag för att de medverkande skulle ha med sig så mycket information som möjligt när de sen arbetade vidare med all sekvenseringsdata för att ställa en diagnos. Dessutom berättade Helene Cederroth från Wilhelm foundation om internationella Undiagnosed Hackathon samt betydelsen av en diagnos.

För alla barn hade analyser gjorts vad gäller helgenom- och helexomsekvensering, långläsningssekvensering och RNA-sekvensering så att data fanns tillgänglig.
Under dag två fortsatte arbetet i mindre grupper där alla olika yrkesgrupper; läkare, sjukhusgenetiker, bioinformatiker och forskare, tillsammans arbetade med vanlig helgenomsekvensering, långläsningssekvensering, RNA-sekvensering, i det bioinformatiska visualiseringsverktyget Scout, som tagits fram just för sällsynta diagnoser.

Ett ovärderligt arbete gjordes under de två dagarna där flera intressanta ledtrådar kan tas vidare i det fortsatta arbetet för att förhoppningsvis kunna ge dessa barn och deras familjer en diagnos.

Arbetet som ni gjorde vid hackatonet och inom UDN Sweden, vad har det för betydelse för hur ni kommer att arbeta framåt med att ställa diagnos för individer med misstänkt sällsynt diagnos?
– Arbetet vi har lagt ned under de här dagarna är av stor betydelse då vi skyndar på det nationella samarbetet och analysarbetet. Dessutom blir alla glada och motiverade av att träffa varandra och att få arbeta nära de odiagnosticerade familjerna. UDN Sweden Hackathon är det första nationella initiativet och vi tror och hoppas att även andra länder kommer att ta efter och arrangera egna nationella Hackathons, säger Ann Nordgren.

– Nu kommer vi att gå vidare med analyser av epigenetiska förändringar och förändringar som kan förekomma i mosaikform. Vi skall också leta mer i datan från long-read – sekvensering med långa läsningar, där vi vill titta i icke-kodande delar av genomet och i områden som tidigare varit svåra att analysera. Vi skall även undersöka om kombinationer av sjukdomsorsakande varianter i olika gener kan bidra till olika diagnoser, säger Ann Nordgren.

Tanken är att dessa nya tekniker kommer att implementeras successivt i klinisk rutin, och förhoppningsvis kommer alla labb i Sverige att ha gått över till long-read sekvensering i kombination med RNA-sekvensering, djupexomsekvensering och AI baserade analysverktyg om fem år. Redan nu kommer long-read sekvensering att användas i vissa fall för att utreda strukturella rearrangemang.

Bilder: Gruppbild medverkande under UDN Sweden hackaton, fotograferat på Karolinska Universitetssjukhuset (överst). Grupparbeten under UDN Sweden hackaton (bild 2,3,4). Foton: Cecilia Österholm Corbascio.